Systeeminen rasitusintoleranssi eli krooninen väsymysoireyhtymä

Kirjoitan tätä Tukholmassa. Tulin kuulemaan mitä uutta tästä kroonista väsymystä aiheuttavasta sairaudesta (CFS) täällä kerrotaan. Paikalla on myös tutkijoita USA:sta.

Kroonista väsymysoireyhtymää nimitetään vielä yleisesti ME:ksi. Tänään pidetyn tilaisuuden nimi on

 De osynliga- en konferens om svår ME/CFS och vägen framåt 

ME tulee sanoista myalginen enkefalomyeliitti. Alunperin tuo termi on otettu käyttöön Englannissa jo kymmeniä vuosia sitten. ME-termi on erittäin huono, koska enkefalomyeliitti viitta sekä aivojen että selkäytimen tulehdukseen. Se tulisi siis rajata todellisiin enkefalomyeliitteihin. Sellaisesta ei kuitenkaan ole yleensä mitään näyttöä. Potilaiden selkäydinnesteen IgG-indeksi on normali, oligoklonaalisia bandeja ei todeta, eikä keskushermostossa ole todettavissa tulehduspesäkkeitä kuten esimerkiksi pesäkekovettumataudissa (MS). Sairauden uudeksi nimeksi on ehdotettu systeemistä rasitusintoleranssia (Systemic Exertion Intolerancs Disease; SEID). Suomeksi paras termi saattaisi olla systeeminen rasitusintoleranssi, eli SRI. Termi krooninen rasitusintoleranssi saattaa johtaa ajatuksia väärään suuntaan. Monet ihmiset käsittävät kroonisen sairauden sellaiseksi, joka ei parane koskaan. Kroonisia sairauksia ovat esimerkiksi lapsena alkanut tyypin 1 diabetes, krooninen nivelreuma, krooninen verenpainetauti, perinöllinen rasvatauti, narkolepsia ja monet muut sairaudet. Ihminen voi kuitenkin parantua kroonisesta väsymyksestä. Useiden tutkimusten mukaan valtaosa tervehtyy siinä määrin, että he pärjäävät arjen elämässä. Osa tervehtyy täysin, osa kärsii ajoittain väsymysoireista, mutta pärjää kuitenkin jolakin tavoin. Sitten on valitettavasti myös potilaita, joiden terveydentila on erittäin huono ja joiden liikuntakyky on huono. He saattavat joutua turvautumaan pyörätuoliin liikkuessaan. Onneksi tämä jälkimäinen ryhmä muodostaa vain pienen osan potilaista.

SRI on huonosti tunnettu. Sen oletetaan olevan autoimmuunisairauden. Sen diagnostiset kriteerit ovat:
A. Molemmat seuraavista oireista:
1. Krooninen yli 6 kuukautta kestänyt väsymys ja rasitusintoleranssi. Väymysoireet pahenevat liian voimmakkaan fyysisen rasituksen jälkeen. Usein heikkoon rasituksen sietoon liittyy myös laaja-alaisia kiputiloja samaan tapaan kuin fibromyalgiassa.
2. Uni ei virkistä. Toisin sanoen pitkänkään unen jälkeen potilas ei koe itseään vireäksi. Potilaat voivat nukkua vuorokaudessa jatkuvasti yli 10-12 tuntia ja silti he tunteat itsensä väsyneeksi ja voimattomiksi
B. Lisäksi ainakin toinen seuraavista oireista:
1. Posturaalinen ortostaattinen takykardia. Toisin sanoen pulssi nousee voimakkaasti pystyyn nousuun liittyen ilman että verenpaine laskee merkittävästi
2. Neuropsykologisissa tutktimuksissa havaittavat kognitiiviset häiriöt.

SRI:n uusina hoitomuotoina on käytetty erilaisia immunologisia hoitomuotoja. Parhaat tulokset saavutetaan kuitenkin asteittaisella fyysisen kunnon parantamisella. Liikunnan lisäämisen tulee tapahtua kuitenkin erittäin varovasti ja asteittain asiantuntevassa ohjauksessa. Tällöin puhutaan myös niin sanotusta psykofyysisestä fysioterapiasta. Paha virhe on ostaa uusia veryttelypuku ja lähteä lenkille. Seurauksena on mitä todennäköisimmin oireiden paheneminen. Tällaista paranemis-huononemiskierrettä sanotaan englanniksi "boom and bust" vaikutukseksi.

Tilaisuus alkaa parin tunnin kuluttua. Odotan mielenkiinnolla mitä siellä puhutaan. Nyt lounaalle.

Uutta narkolepsiasta, dementiasta ja neuroimmunologiasta

Seuraavassa käsittelen hyvin lyhyesti muutamia todella tärkeitä juttuja, jotka antavt uusia ideoita ja ajatuksia ymmärtämään paremmin niin narkolepsiaa kuin myös Alzheimerin tautia ja MS-tautia. Suosittelen ilman muuta perehtymään tarkemmin, mikäli nämä alueet kiinnostavat.

Narkolepsian immunologisesta taustasta

Narkolepsiatutkimus edistyy. Suomalaistenkin lasten seerumia tutkittiin Stanfordissa tunnetun neuroimmunologin, Lawrence Steinmanin, kanssa. Tutkimusraportin tekijöitä ovat myös kollegat Outi Vaarala ja Ilkka Julkunen. Tutkimus julkaistiin arvostetussa Science Translational Medicine lehdessä nyt kesällä 2015. (Ahmed SS, Volkmuth W, Duca J, Corti L, Pallaoro M, Pezzicoli A, et al. Antibodies to influenza nucleoprotein cross-react with human hypocretin receptor 2. Sci Transl Med. 2015;7(294):294ra105)

Hieman vastaavassa tutkimuksessa olemme selvittäneet asiaa yhteistyössä ruotsalaisten kanssa ja kirjoitamme aiheesta parhaillaan uutta raporttia. Ruotsalaiset panostavat tällä hetkellä tähän tutkimukseen melko paljon ja minulla on ilo tehdä heidän kanssaan yhteistyötä. Tärkeimpiä tarkasteltavia asioita ja kysymymerkkejä löytyy mm jutusta: Feltelius N, Persson I, Ahlqvist-Rastad J, Andersson M, Arnheim-Dahlstrom L, Bergman P, et al. A coordinated cross-disciplinary research initiative to address an increased incidence of narcolepsy following the 2009-2010 Pandemrix vaccination programme in Sweden. J Intern Med. 2015;doi: 10.1111/joim.12391. [Epub ahead of print].

Suomen kielellä narkolepsian immunologisesta taustasta löytyy tuore tutkimusryhmäni jäsenen Tomi Sarkasen ym. kirjoitus Duodecimissa:  Sarkanen T, Vaarala O, Julkunen I, Partinen M. Narkolepsia autoimmuunisairautena. Duodecim. 2015;131:37-44. Olemme kirjoittaneet aiheesta laajemmmin Lancet Neurologyssä ja suosittelen sitäkin luettavaksi, jos narkolepsian syntymekanismit kiinnostavat. Mikäli et saa juttuja ladatuksia itsellesi voit halutessasi pyytää niitä myös kirjoittajilta. (Partinen M, Kornum BR, Plazzi G, Jennum P, Julkunen I, Vaarala O. Narcolepsy as an autoimmune disease: the role of H1N1 infection and vaccination. Lancet Neurol. 2014;13(6):600-13.)

Lokakuussa 2013 Nedergaardin työryhmä julkaisi havaintonsa unen kuona-aineita poistavasta toiminnasta ja sen merkityksestä. Jos hiiri ei nukkunut seurauksena on beeta-amyloidin kertymistä aivoihin. Beeta-amyloidin kertyminen aivoihin on yksi Alzheimerin taudin tunnusmerkeistä. (Xie L, Kang H, Xu Q, Chen MJ, Liao Y, Thiyagarajan M, et al. Sleep drives metabolite clearance from the adult brain. Science. 2013;342(6156):373-7.)

Aivan joku aika sitten on tehty kaksi merkittävää havaintoa, jotka tukevat Nedergaardin tuloksia. Ystäväni Matthew Walker Berkeleystä on todennut elegantein aivokuvantamismenetelmin hidasaaltounen häiriintymisen ja beeta-amyloidin kertymisen yhteyden myös ihmisillä.  (Mander BA, Marks SM, Vogel JW, Rao V, Lu B, Saletin JM, et al. Beta-amyloid disrupts human NREM slow waves and related hippocampus-dependent memory consolidation. Nat Neurosci. 2015;18(7):1051-7).

Toinen uusia uria uurtava tuore tutkimus julkaistiin Nature-lehdessä myös nyt kesällä 2015 Kipniksen työryhmän toimesta. (Louveau A, Smirnov I, Keyes TJ, Eccles JD, Rouhani SJ, Peske JD, et al. Structural and functional features of central nervous system lymphatic vessels. Nature. 2015;523(7560):337-41)

Aivojen lymfasuoniverkosto

Virginian yliopiston tutkijoiden mukaan aivoissa on myös lymfasuonikierto! Asiaa on kyllä teoretisoitu aiemminkin. Ensimmäisenä tästä kirjoitti jo vuonna 1906 Nobelin fysiologian palkinnon saanut espanjalainen Santiago Ramon y Cajal. Ramon y Cajalilla oli teoria myös unen säätelystä, joka taas on lähellä Nedergaardin tuloksia ja sopii yhteen aivojen kuona-aineiden poistumisen yhteydestä nukkumiseen. (Ramon y Cajal, S. (1895) Algunas conjeturas sobre el mecanismo

anato´mico de la ideacio´n, asociacio´n y atencio´n, Imprenta y Librerı´a de Nicola´s Moya; Cajalin alkuperäistöitä on tarkatelu esim jutussa: Garcia-Marin V, Garcia-Lopez P, Freire M. Cajal's contributions to glia research. Trends Neurosci. 2007;30(9):479-87.)

Nyt aivojen lymfakierrosta on saatu tarkempaa näyttöä modernein tekniikoin (Louveau ym. ks edellä viite). Asia on erittäin tärkeä, koska se autaa ymmärtämään paremmin mm sitä miksi niin moni suomalainen lapsi ja nuori sairastui narkolepsiaan. pandemrix-rokotus oli voimakas immunologinen hyökkäys, joka aiheutti myös tulehdusreaktion. Valkoiset lymfosyytit voivat päästä myös aivojen puolelle aiheuttaen siten vääränlaisen immunologisen reaktion, jossa elimistön immunologinen järkestelmä ei tunnistakaan oikein sikainfluenssaviruksen tiettyjä nukleoproteiineja ja aivojen hypotalamuksen hypokretiinia tuottavia soluja. Tämän seurauksena hypokretiinisoluja tuhoutuu ja kehittyy narkolepsia. Yhtälailla nämä uudet havainnot kiihdyttänevät MS-taudin tutkimusta huomattavasti. 

No, historian havinaa löytyy tässäkin, kuten Karoliinisen instituutin professori Gunnar Grant on todennut. Itse asiassa nimittäin Key ja Gustaf Retzius (1842-1919) julkaisivat jo vuonna 1875, että aivoissa on lymfaverisuonistoa. He käyttivät Richardssonin sinistä ja trypan sinistä väriainetta, eli jopa samantapaisia menetelmiä kuin Virginian työryhmä. Hieman myöhemmin vuonna 1913 Goldmann vahvisti Keyn ja Retziuksen tulokset. Retziukselle ehdotettiin Nobelia 11 kertaa, mutta kertaakaan hän ei sitä saanut. Mistä lie johtuen Kipniksen työryhmä ei maininnut Retziuksen ym. tuloksista mitään. Eipä silti, eivät nuo julkaisut ole olleet hyvin muidenkaan aivotukijoiden tiedossa. Joka tapauksessa todellinen kunnia kuuluu Keylle, Retziukselle ja Goldmannille ja tietysti josain määrin myös Kipiniksen työryhmälle muistuttamalla tästä tärkeästä havainnosta.  

Narkolepsian uusia hoitoja

Myös narkolepsian hoito kehittyy ja pääsemme näillä näkymin aloittamaan Suomessakin tutkimukset uudesta narkolepsian lääkehoidosta. Alkuun tutkimuksia tehdään aikuisille. Mikäli tulokset ovat hyviä voidaan lasten tutkimuksiin päästä muutaman vuoden sisällä. Narkolepsiaa sairastavilla lapsilla käytetään tällä hetkellä lähinnä vain aikuisilla tutkittuja lääkkeitä. Parempi olisi, että lääkkeitä tutkitaisiin myös lapsilla. Siten vältytään parhaiten myös yllätyksiltä. Yksi tällainen ikävä yllätysthän oli taannoinen Pandemrix-narkolepsian synty. Pandemrix-rokote kehitettiin sikainfluenssaa vastaan nopeasti lintuinfluenssarokotteen mallin mukaan. Maailman terveysjärjestö piti H1N1-influenssaa koko väestön terveyttä uhkaavana ja kiireessä rokotteen testaaminen lapsilla jäi hyvin vähäiseksi.  Onneksi vain pienen pieni osa rokotetuista lapsista sairastui. Kaikilla heillä oli myös perinnöllinen alttius (kudostyyppi HLA DQB1*06:02) sairastua narkolepsiaan Pandemrix-rokotuksen seurauksena. Kaikesta huolimatta sekin oli liikaa. Aikoinaan kukaan ei osannut odottaa sellaista tapahtuvan, mutta nyt olemme paljon viisaampia. 

Suomen narkolepsiatutkimuskeskuksen ja Helsingin uniklinikan uusi osoite

Tämän bloginkin yhteydessä voinen mainita Helsingin uniklinikan uuden osoitteen. Olemme muuttaneet uusiin tiloihin: Valimotie 21, 00380 Helsinki. Puhelinnumero 010 2311480 ja muut yhteystiedot (http://www.uniklinikka.fi) säilyvät ennallaan. 

Syksyn alkua ja sienestysilmoja t Markku Partinen

Miten aloin käyttää mikrotietokoneita ja vähän sympatikotonuksesta

Aloitin tänään tämän blogin pitämisen. En vielä teidä miten tämä toimii vai toimiiko lainkaan. Tämä blogimaailma on minulle uutta, mutta niin oli Internet-maailmaan siirtyminenkin yli 30 vuotta sitten vuonna 1983. Tuolloin olin ensimmäisten suomalaisten maallikkojen joukossa, jotka alkoivat käyttää Helsingiuksen uraa uurtavaa eunetia. Web-sivut täytyi kirjoittaa itse koodaamalla. Modeemini nopeus oli peräti 1200  merkkiä sekunnissa jos nyt oikein muistan.

En aio pitää tätä blogia jatkossa tietokoneisiin enkä internetiin liittyen. Ehkä joitakin mielestäni hyviä vinkkejä voin kirjoitella. Sallinnette minun nyt kuitenkin aluksi kirjoittaa vähän muisteluitani mikrotietokonemaailmanani alkuajoilta. Siirryn sitten varsinaiseen asiaani, eli kirjoittamaan väsymyksestä, kroonisesta väsymysoireyhtymästä, rasitusintoleranssista, PANSista, narkolepsiasta ja niihin liittyvistä asioista.

Tietokoneeni ovat olleet aina jossain määrin kehityksen kärjessä. Ennen mirkotietokonetta käytin HP:n ohjelmoitavia laskimia ja yliopiston PDP-11 tiewtokonetta sekä yliopiston tietokoneita. Tilastoajojen ohjeet tein reikäkorteille ja sitten odottamaan omaa ajovuoroa. Joskus meni useampi päivä ennen kun sain ajetuksi tutkimushenkilöiden oireiden esiintymisen ja muutamat Studentin t-testit kahden ryhmän välillä. Ensimmäinen mikrotietokoneeni oli DEC Rainbow ja käyttöjärjestelmänä siinä oli CPM. Siinä oli kaksi lerppua eli 5.5 tuuman pehmeää levyä. Hankin siihen sittemmin myös ruhtinaallisen suuren 5 MB:n kovalevyn. Tietokonelehti haastatteli minua siitä, miten lääkäri voi hyödyntää mikrotietokonetta. No, monella tapaa. Kirjoitin itse Pascalilla epidemiologisia ja tilastotieteeellisiä ohjlemia, joiden avulla laskin nopeasti riskisuhteita luottamusväleineen erilaisissa tutkimuksissa. Epidemiologian oppi-isinä minulla oli tuolloin etenkin Olli S Miettinen ja Milos Jenicek. Miettinen oli huippulahjakas ja uusia uria avaava teoreettinen epidemiologi. Jenicek oli käytännön läheinen ja helposti ymmärrettävä ja käytän edelleen hänen ranskalaisia oppikirjojaan. Tällä hetkellä käytän pääasiassa Applen 15 tumman Retina-näyttöistä MacBook Prota. Tässä on 2.6 GHz nelisydäminen prosessori, 16 GB keskusmuistia ja terabitin "kuplamuisti". Siirryin Mac-maailmaan noin 10 vuotta käytettyäni sitä ennen parikymmentä vuotta CPM:ää - DOSia ja eri Windowsin versioita huomatakseni vain, että Windows tavallaan vain huononi huononemistaan. En ihmettele lainkaan miksi niin moni muukin tutkija käyttää Macceja. Ihmetystä minussa herättää mm se, että muutamat harvinaiset Windows-ohjelmani pyörivät tässä Parallelsin avulla nopeammin kuin uusimmissa Windows-koneissa puhuttamattakaan siitä, että vanhat DOS:lle kirjoittamani Pascal-ohjelmat pyörivät myös ilman mitään ongelmia. Tilastoajot teen pääasiallisesti STATA-ohjelmistolla eikä siinä ole käytännössä mitään rajoituksia otoskoon eikä muuttujien lukumäärän välillä. Monimutkaisetkin mallit ja graafiset kuvat valmistuvat sekunnin osissa. Ehkä tämä näistä koneista tällä hetkellä.

KROONISESTA VÄSYMYKSESTÄ JA SYMPATOVAGAALISESTA TASAPAINOSTA
Tänään kävi vastaanotolla jälleen kaksi kroonisesta väsymyksestä kärsivää potilasta. Heitä oli tutkittu  aiemmin hyvin ja huolellisesti, mutta syytä väsymykselle ei ollut saatu vahvistetuksi. Oireet viittasivat systeemiseen rasitusintoleranssiin (SEID; Systemic Exertion Intolerance Disorder) ja teimme jatkuvan syke sykkeeltä verenpainemittauksen ja ortostaattisen testauksen. Etenkin toisen tuloksena oli selkeä posturaalinen sydämen sykkeen kiihtyminen. Makuulla pulssi oli luokkaa 56-60 ja pian pystyyn nousemisen jälkeen se nousi yli 110:n verenpaineen laskiessa vain hivenen. Hän oli voimakkaasti sympatikotooninen eikä yöuni ollut elvyttävää. Päin vastoin unen aikainen sympaattisen hermoston tonus oli jopa korkeampi kuin valveella. Käyrät näyttivät punaista koko yön ajalta. Päätin vielä tehdä joitakin lisäselvityksiä, jotta saisin tarkemmin selvitetyksi tahdosta riippumattoman hermoston häiriön syyt. Genettiset tekijät ovat ilman muuta osasyynä. Suvussa oli ollut myös muita, joiden oireet olisivat saataneet johtua samantapaisista autonomisen hermoston häiriöistä. Geneettiset syyt ovat kuitenkin väsymyksessä aina vain osasyy ja tärkeimmät tekijät liittyvät ympäristöön.  Ympäristötekijät liittyvät elintapoihin ja toisaalta erilaisiin triggereihin. Tälläkin potilaalla oireet olivat alkaneet kuumeisen nuhakuumeen ja kurkkukivun jälkeen.
Palaan asiaan kun olen saanut tuloksia ohjelmoiduista tutkimuksista. Seuraavan käynnin yhteydessä suunnittelemme myös jatkohoidot.